Pietro Francesco (PIERFRANCESCO) Vincenzo Maria nacque da Ferdinando ORSINI e da donna Giovanna Frangipane della Tolfa a Gravina di Puglia (Bari) il 2 febbraio 1649. La ricerca documentaria ha giustamente respinto come erronea l'opinione di quanti ne avevano collocato i natali a Napoli o a Roma, ritenendo forse umiliante il dirlo nato a Gravina.
Crebbe nel Palazzo ducale dove risiedeva la famiglia. Orfano del padre nel 1658, ad appena 8 anni, divenne feudatario di Solofra, terra delle origini paterne. Fu educato dal domenicano solofrano Niccolò Tura e dalla duchessa sua madre, donna di grande carità, generosa nel soccorrere i poveri di Gravina, specie se sacerdoti e religiosi, inviando indumenti, cibo, frutta, legna e denaro dal convento da lei stessa fondato, delle Domenicane, nel quale entrerà, seguita dalla figlia e da due nipoti, a 52 anni nel 1676 prendendo il nome di suor Maria Battista dello Spirito Santo, e dove morirà il 22 febbraio 1700, assistita dal figlio ormai cardinale. 
Il giovane Pierfrancesco visse nella città natale fino ai 17 anni, (dove fondò, ancora adolescente, l'Accademia de' Famelici), poi, vincendo la contrarietà dei familiari, volle entrare come religioso nell'Ordine dei Frati Predicatori (Domenicani) cedendo al fratello il titolo del feudo di sua proprietà; fece la sua prima professione nel febbraio 1668 con il nome di fra' Vincenzo Maria Orsini. Particolarmente portato per lo studio, dotato di spiccata versatilità d'ingegno, riuscì a compiere il corso di studi che esigeva non meno di nove anni in soli tre. Molto encomiati per la loro eleganza furono dai letterati del tempo i suoi Sacra Epigrammata, dati alle stampe nel 1669. Ordinato prete nel febbraio 1671, divenne presto noto professore e oratore.
La sua nobile origine ed i residui di un nepotismo familiare gli portarono la nomina a cardinale il 22 febbraio 1673 a soli 23 anni. Essendo una carica che egli aborriva, scrisse al vescovo di Gravina, in tono perentorio, che non avrebbe accettato "nessun cappello cardinalizio o vescovile, perché gli bastava l'amato cappuccio di frate domenicano". Ma papa Clemente X gli impose di accettare la nomina; dovette intervenire il Maestro Generale dell'Ordine che in virtù dell'obbedienza e sotto pena di scomunica, gli ingiunse di accettare la carica; fra' Vincenzo Maria ubbidì. 

Dovette lasciare, quindi, la desiderata e voluta vita claustrale per recarsi nella Roma barocca di papa Clemente X, a ricoprire la carica di Prefetto della Congregazione del Concilio e di Esaminatore dei Vescovi. Ma se dovette rivestire la dignità cardinalizia, volle d'altra parte, rimanere sempre un frate, a cui era stato proibito da religioso, fra l'altro, di addottorarsi negli studi giuridici all'Università di Padova, e per rispetto a questo ordine del suo superiore, non volle farlo nemmeno da cardinale, vincendo il suo forte temperamento. Il 3 febbraio 1675 resasi vacante la sede episcopale di Manfredonia (FG), fu consacrato vescovo della diocesi pugliese ad appena 25 anni, avendo rifiutato sia Tivoli, sia quella metropolitana di Salerno. Dopo cinque anni di governo riformatore, se non proprio 'rivoluzionario', dove oltre che vescovo si sentiva soprattutto un parroco grazie all'esperienza diretta con i fedeli, ebbe parecchi contrasti con invadenti funzionari del Viceregno e Legati spagnoli, per cui il nuovo papa Innocenzo XI, con la mediazione del cardinale Paluzzo Altieri suo protettore e legato alla sua famiglia, gli fece accettare la sede vescovile di Cesena (FO) il 22 gennaio 1680, situata fuori dal Regno di Napoli, ma sempre appartenente allo Stato Pontificio. 
Ma la permanenza nella città romagnola non fu lunga: in sei anni poté dimorarci poco più di due, perché il clima e l'acqua non giovarono alla sua salute, procurandogli due gravi e lunghe malattie che lo costrinsero a stare lontano dal vescovado per lunghi periodi e curarsi ad Ischia e Napoli; non furono estranei al suo trasferimento i dissapori e controversie che le autorità laiche ebbero con il severo vescovo, il quale soleva dire che non aveva alcuna voglia di "umiliare il suo pastorale al potere laicale" e contro certi scogli era sempre disposto a "rompere prima il capo che il pastorale". 
Lo stesso papa Innocenzo XI accolse la sua richiesta di trasferimento e lo nominò, nel marzo 1686, arcivescovo metropolita di Benevento, sede da lui tanto desiderata e che amerà per 44 anni; così il 30 maggio 1686 a dorso di un cavallo bianco entrò nella città sannita, già sede vescovile di san Gennaro e di san Barbato e il cui governo volle conservare, caso eccezionale, anche una volta eletto papa. 

La sua fu un'imponente opera di pastore: tenne 44 sinodi in 44 anni di episcopato beneventano, tutti regolarmente stampati e diffusi in ogni parrocchia della diocesi, realizzando così un coinvolgimento e una partecipazione più ampia ai problemi della vita ecclesiale, raccogliendo in una periodica solenne assemblea tutto il clero, che 'comunitariamente' prendeva sempre più coscienza della realtà locale e che, insieme al vescovo, diventava più responsabile della cura delle anime. 
Dalla riconoscenza dei posteri e degli studiosi molto meritò l'opera indefessa di riordinatore degli Archivi, celeberrimi per dovizia e antichità di scritture, come quello Arcivescovile di Benevento e Manfredonia, nonchè quelli vescovile e Capitolare di Gravina e di S. Bartolomeo in Galdo. Si serviva della preziosa collaborazione di un dotto monaco ed esperto paleografo, Casimiro Graiewski dell'Abbazia di Sant'Amando in Pabula, presso Tournai (Belgio). Gli Archivi gravinesi devono a lui la loro riorganizzazione e la loro stessa sopravvivenza. È da credere che per ordinarli si servisse non solo dell'opera del Graiewski, ma anche di quella dei bibliotecario Domenico Rossi, che tenne tale ufficio nella sua curia beneventana dal 1708 al 1724. Interessantissimi per gli studiosi di storia locale sono i registri compilati sempre nel 1714 durante la visita apostolica. Con incredibile ardore combattè i ladri ed abusivi detentori di documenti d'archivio. Nelle istruzioni per gli archivisti si resta colpiti dall'estrema praticità del dettato.
Uomo di profonda cultura, socio di varie Accademie di studio, visse la sua austera e colta vita di vescovo nell'epoca tra il barocco ed il secolo dei Lumi; la concezione episcopale di Vincenzo Maria Orsini, la sua pastoralità, avevano profonde radici ed erano tenacemente sorrette da una grande passione d'amore per Dio, per la Chiesa, per le anime a lui affidate.
In occasione dei due terremoti che colpirono Benevento nel 1688 l'Orsini organizzò subito i soccorsi per la popolazione, tra cui si contarono più di un migliaio di vittime, prodigandosi con ogni cura e munificenza anche per le riparazioni agli edifici, tanto che il Comune volle eternare nel marmo la memoria dei suoi benefici, chiamandolo "secondo fondatore di Benevento". Manfredonia e Cesena resero solenni grazie a Dio per l'indennità del loro antico presule, e cappelle ed altari sorsero qua e là per ricordare il miracolo. Si spiega con questo eccezionale avvenimento la speciale devozione del Cardinale per san Filippo Neri, a cui attribuiva la propria salvezza, del culto del quale divenne instancabile promotore e diffusore. Non si contano le chiese, le cappelle e gli altari dedicati al suo nome. Nella sola Benevento si annoverano ben diciannove altari, che dedicò al Santo, di cui uno nella Cattedrale, da lui stesso restaurata e consacrata nel 1692. Nella visita fatta da Papa nella città che continuava a governare, consacrò, il 24 maggio 1727, a San Filippo Neri una chiesa con diverse campane. Lo dichiarò inoltre protettore di Manfredonia, alla quale fece dono della berretta del Santo. Lo nominò anche compatrono di Gravina e Benevento e ne compose la Messa, celebrandone solennemente la festa, durante la quale soleva offrire ai poveri un pasto che lui stesso serviva. La devozione verso il santo non poteva che aumentare quando scampò, per una seconda volta, al pericolo del terremoto del marzo 1702.
Anche i problemi sociali, ai suoi tempi scarsamente avvertiti, furono da lui particolarmente sentiti e singolarmente affrontati. Testimoniano questo suo zelo i Monti Frumentari, eretti nelle tre diocesi nelle quali passò. Con questa benefica istituzione la cui memoria non è ancora spenta nel popolo, egli mirava a sollevare il bracciantato e a formare una classe di piccoli proprietari terrieri, liberando i contadini dalla schiavitù dell'usura. Ispirandosi ai principi del moderno credito agrario concedeva un prestito in grano per la semina, dietro un pegno e un interesse, che ancor oggi è da considerare veramente esiguo (12%). Derivazione dei francescani Monti di pietà del sec. XV, i suoi Monti Frumentari divennero presto numerosissimi, a prova del favore incontrato presso la classe popolare, verso la quale andavano le sue maggiori cure ed attenzioni, che lo spinsero a battersi per l'abolizione del divieto sul commercio del grano. Se si considerano i tempi e la vita sociale dell'ultimo Seicento, la sua opera ci appare sempre più profetica e precorritrice di tempi a noi vicini. Contro i Monti Frumentari, ispirati al principio su cui si fonda l'odierno credito agrario, si levarono le accuse di quanti non potevano più continuare tranquillamente a sfruttare il misero bracciantato agricolo. Purtroppo bisogna dire che quelle benemerite istituzioni, diffuse in seguito in tutto il Regno dall'entusiasmo dello stesso Ferdinando II, perirono in breve quando furono affidate alla vigilanza dei Comuni (1862).
Come uomo di carità, basti citare l'episodio che in un rigido giorno invernale a Benevento, irreperibile nelle sue stanze, fu ritrovato rannicchiato, tutto tremante dal freddo e seminudo, in un angolo del cortile; soccorso dagli spaventati collaboratori, disse con un sorriso, che aveva donato tutto ad un povero quasi spogliato che moriva dal freddo. 
Alla morte di papa Innocenzo XIII partecipò al conclave per l'elezione del nuovo pontefice. Il candidato più probabile era il cardinale Paolucci, che era stato Segretario di Stato sotto due papi, ma a causa del veto imperiale posto dall'ambasciatore austriaco Maximilien von Kaunitz, si preferì una soluzione "neutra". Il prescelto fu il cardinale Orsini, considerato un asceta rigoroso, ma anche pio e abbastanza vecchio ed estraneo alle faccende politiche da non rappresentare una minaccia per i sovrani europei. Così, contrariamente ai quattro precedenti conclavi cui aveva partecipato, questa volta fra' Vincenzo Maria non poté ritornare alla sua diletta Benevento, perché venne eletto papa, nonostante le sue resistenze, il 29 maggio 1724 a 75 anni, prendendo il nome di BENEDETTO XIII. 
Governò la Chiesa per quasi sei anni dando l'esempio di una vita veramente ascetica, conservando l'abito da religioso, non risparmiandosi mai nell'esercizio delle sue funzioni sacerdotali, distinguendosi per la profonda religiosità di cui fu segno quel vivo zelo pastorale e quella sua indefessa operosità. Frequenti anche le dimostrazioni più affettuose di stima e venerazione da parte del popolo, che per eccessiva devozione arrivava fino al punto di ricercarne una reliquia e di ridurre in minutissimi pezzi una gran croce di legno da lui precedentemente baciata.
Amante della cultura e delle arti fondò la Congregazione dei Seminari e l'Università degli Studi di Camerino (1727); fece parte anche dell'Accademia dell'Arcadia, in cui aveva preso il nome di Teofilo Samio, che conservò anche da Papa, attribuendo alla nobile istituzione diversi privilegi.
Nelle dispute contemporanee sulla grazia sostenne la dottrina della grazia efficace di san Tommaso (1724). Lottò contro i giansenisti (cercando inutilmente, nel 1725, di imporre la bolla "Unigenitus Dei Filius") che indirettamente aveva incoraggiato per la sua presa di posizione in favore di certe tesi agostiniane. Tali attriti si inasprirono sempre più, specie in Olanda; il punto di maggior crisi fu raggiunto quando il consiglio del vicariato di Utrecht, rivendicando i diritti di antico capitolo metropolitano, senza approvazione romana, elesse arcivescovo, nel 1723, il vicario generale Cornelio Steenhoven che fu ordinato dal vescovo missionario francese Varlet. Tale passo, non approvato nè riconosciuto da Roma, portò allo scisma: Benedetto XIII nel 1725 dichiarò l'invalidità dell'ordinazione. Nel 1870, anno della proclamazione del dogma dell'infallibiltà papale, alla Chiesa separata di Utrecht si sono unite diverse comunità vecchiocattoliche. Lo scisma olandese dura ancora oggi. 
In occasione del giubileo del 1725, inaugurò la splendida scalinata di Trinità dei Monti a Roma, la cui costruzione era iniziata nel 1721 ed incrementò le opere caritative e le iniziative per venire incontro alle esigenze dei pellegrini che arrivarono a Roma. Il giubileo (indetto nel 1724 con la bolla Redemptor et Dominus noster) fu celebrato senza sfarzo e con penitenza (reintrodusse quella pubblica per i peccati gravi) e devozione nel 1725. Tale austerità fu poco gradita ai romani, tanto che ridusse l'affluenza dei pellegrini. Come pellegrina d'onore il Papa scelse Maria Clementina, contessa di San Giorgio e moglie del pretendente al trono di Gran Bretagna Giacomo III Stuart. Infatti questa era una donna che incontrava le simpatie del popolo romano per la sua singolare storia d'amore. Sempre nel 1725 volle tenere un Sinodo a Roma, che da tanto tempo non veniva indetto, per suscitare la spiritualità e la collaborazione nel clero della Città Eterna. 
Da Papa, volle consacrare di persona la cappella interna di San Filippo alla Vallicella, dichiarandone di precetto il giorno festivo nel distretto di Roma. Fece molte canonizzazioni, tra cui quella di san Luigi Gonzaga, san Stanislao Kostka, san Giovanni della Croce, san Giovanni Nepomuceno, santa Margherita da Cortona.
Aderì con entusiasmo alle manifestazioni religiose: consacrò altari e per primo portò egli stesso, a piedi, il Santissimo durante la processione del Corpus Domini. Decretò che gli ecclesiastici dovevano abolire l'uso di parrucche e impose a tutti la "chierica".
Fece costruire l'ospedale di san Gallicano per accogliere e curare i pellegrini che giunsero da più parti e che egli stesso spesso visitava e confortava verificando le condizioni igieniche degli ambienti; isolò i malati infettivi (lebbra, tigna e rogna).

Fondò inoltre il penitenziario di Cometo con intendimenti moderni, per la riabilitazione dei detenuti.
Nel 1725 rinnovò i bandi di Innocenzo XI che vietavano il gioco del lotto, qualificato immorale e, con tre diversi editti, ordinò che fossero comminate ai trasgressori severe pene corporali e pecuniarie. Considerato che le proibizioni non suscitarono nessun effetto, Benedetto XIII emanò una Costituzione con la quale alle pene temporali a carico di tutti i partecipanti al gioco, aggiunse anche pene spirituali, quali la sospensione a divinis per gli ecclesiastici e della scomunica latae sententiae per tutti gli altri (nessuno dei colpiti dalle suddette pene avrebbe ottenuto il beneficio del Sacramento della confessione con l'assoluzione, salvo che in pericolo di morte, da nessun altro se non dal solo Pontefice o con la sua autorizzazione). 
Nello stesso tempo però ritirò la scomunica contro quelli che assumevano tabacco nel coro, nella sacrestia, nel portico e nell'oratorio della basilica vaticana. 
Il suo impegno sociale continuò riducendo, all'interno dello Stato Pontificio, la gabella (il dazio) sui generi di prima necessità come il pane, il vino e la carne.

Meno felice fu la sua politica estera. Come si è già avuto modo di dire, durante il pontificato non lasciò il governo della diocesi beneventana. Nel 1727 e nel 1729 ritornò a Benevento per alcuni mesi, nonostante il parere contrario della Curia Romana, che temeva volesse trasferire lì la Sede Pontificia. Per questo nominò segretario di stato il cardinale NICCOLÒ COSCIA. A proposito riporta Montesquieu: "Una pubblica simonia regna oggi a Roma; non si é mai visto nel governo della Chiesa, regnare il delitto così apertamente. Uomini vili si sono preposti da ogni parte alle cariche". 

In effetti il Coscia era un abile e spregiudicato faccendiere, che Benedetto XIII aveva assunto come segretario fin dai tempi del suo mandato episcopale a Benevento. Il Sacro Collegio, in verità, aveva cercato di mettere in guardia il pontefice contro le malefatte del Coscia, ma questi si era convinto che fossero solo calunnie. E aveva continuato a dedicarsi anima e corpo ai suoi impegni spirituali, mentre il Coscia depredava l'erario della Chiesa per arricchire la propria famiglia. Dalla sua nomina cardinalizia (avvenuta l'11 giugno 1725 con l'opposizione di nove cardinali) il Coscia cominciò a fare grandi concessioni ai capi di governo per ingraziarseli. Talvolta concedeva diritti contrari agli stessi interessi della Chiesa, che procurarono umiliazioni a livello internazionale allo Stato Pontificio: come quando il Papa dovette riconoscere nel 1728 Vittorio Amedeo II di Savoia re di Sardegna, a dispetto dell'antico diritto di sovranità pontificia sull'isola. Le concussioni e gli abusi ebbero fine solo con il successore di Benedetto XIII che fece deporre il Coscia.

Tentativi di conciliazioni furono avviati con la Francia (turbata dalla politica di Clemente XI suo predecessore) e la Spagna (a cui concesse, nel 1728, le "mezze feste": in alcune particolari festività sarebbe stato possibile lavorare, dopo aver decorosamente ascoltato la Messa). Dichiarò invalide le ordinazioni sacerdotali nella Chiesa anglicana.
Nel freddo inverno del 1730, nell'ultimo giorno di Carnevale (21 febbraio), papa Benedetto XIII morì santamente; per non disturbare il popolo impegnato nelle strade a festeggiare, per lui non furono suonate le campane a morto. 
La città di Benevento gli dedicò un monumento, mentre parenti e seguaci commissionarono un'imponente tomba in Santa Maria sopra Minerva, realizzata da C. Marchionni. La causa per la sua beatificazione è stata aperta il 21 febbraio 1931 (giorno in cui ricorre la sua memoria liturgica) dall’Ordine Domenicano.