Cessato di vivere il 25 luglio del 1492 Innocenzo VIII, i ventitre cardinali del Sacro Collegio si riunirono in conclave il 6 agosto in S. Pietro nella Cappella Sistina. Pochi giorni dopo i conclavisti iniziarono a convergere i voti su un nome.
Era un uomo in vista per le sue abilità diplomatiche, aveva un carattere energico, e la cosa più importante è che era straniero, e quindi si trovava in una posizione di indipendenza dai diversi Stati italiani, che brigavano per avere un papa dalla loro parte.
Nella notte dell'11-12 agosto elessero Rodrigo de Borja, il 26 dello stesso mese con gran pompa ci fu l'incoronazione e prese il nome di INNOCENZO VI.
Papa Callisto III lo aveva nominato a soli venticinque anni, cardinale e vicecancelliere. Questa carica praticamente lo rendeva secondo solo al Pontefice sia negli affari amministrativi interni della Chiesa che nei rapporti con le altre potenze. Se ricordiamo, non ci sfugge che fu lui, morto lo zio, a far convergere i voti su Enea Piccolomini. La ricompensa da parte di Papa Pio II fu la riconferma del cardinale spagnolo nel delicato ufficio. Tra il novello Pontefice e il giovane cardinale, due uomini assolutamente diversi, pio e colto il primo, mondano e superficiale, seppur dotato di vivacissime doti intellettuali il secondo, si stabilì una collaborazione profonda.
Pio II considerava Rodrigo un uomo "eccezionalmente abile" e lo voleva sempre al suo fianco. Rodrigo lo ripagava con una fedeltà e un'obbedienza assolute, conformandosi anche alle regole quasi puritane e monacali del Papa, parco nel mangiare, indifferente alla mondanità, ma in compenso sensibile allo sfarzo nelle cerimonie religiose, nella cui organizzazione il cardinale spagnolo era un vero maestro, come la processione del Corpus Domini.
Non erano ancora gli anni in cui il cardinale Borgia sarebbe divenuto la delizia dei cronisti del pettegolezzo, sempre a caccia di scandali da offrire in diffusione al miglior offerente.
Pio II morì nel 1464; dopo di lui regnarono i Papi Paolo II, Sisto IV e Innocenzo VIII. E sempre al fianco del Pontefice vi fu il vicecancelliere cardinale Rodrigo Borgia. Solo un uomo di eccezionale valore poteva resistere per trentasette anni sotto quattro diversi papi.
Indubbiamente Rodrigo si spianò la strada per diventare Papa: nessuno come lui era stato così al centro di tutti gli affari ecclesiastici più importanti di un trentennio. E la sua elezione a Papa l'11 agosto del 1492 non fu che il logico epilogo di una strada costruita con pazienza e tenacia.
Aveva raggiunto il suo scopo, nè fece nulla per dissimulare la sua gioia. Al posto del tradizionale e compassato "Volo" con cui il nuovo Papa dichiarava l'accettazione della carica, Rodrigo, al termine dello scrutinio, gridò con entusiasmo: "Sono Papa!" e impartì subito la prima benedizione al popolo, mostrandosi raggiante e sorridente. E da subito mostrò le sue doti, dando equilibrio ai suoi primi provvedimenti da Pontefice regnante.