Fin dall'elezione di Celestino IV, vedendolo malandato com'era, con un piede già nella fossa, i cardinali, terrorizzati dall'idea di tornare dentro in quella micidiale clausura per un secondo, più lungo conclave, o forse per mostrare che la vicinanza dell'imperatore toglieva loro la libertà di decidere sulla scelta, lasciarono in fretta e furia Roma e si ritirarono una parte ad Anagni, e una parte nei loro castelli.
Cosicchè, morto prematuramente Celestino, per circa due anni la Santa Sede rimase senza Pontefice, e Roma restò in balia delle fazioni, delle quali la ghibellina dovette subire le persecuzioni feroci degli avversari che si rivolsero specialmente contro i Colonna.
Per ben due volte Federico II comparve davanti a Roma, devastando ville e poderi e sfogando la sua ira contro numerose proprietà dei suoi nemici; ma questo suo modo di fare, anziché intimorire i Romani a lui contrari, maggiormente li incitava, provocando altrettante rappresaglie.
Ma non solo a Roma; in quasi tutto il resto d'Italia si svolsero le feroci lotte intestine di Guelfi e Ghibellini, di Comuni contro altri Comuni...
(vedi i fatti in questo periodo storico 1241-1250)

Gli otto reduci del conclave del 1241, nel febbraio del 1242 si riunirono ad Anagni per procedere alla nuova elezione. Ma prima di farlo, in una condizione di scarsa sicurezza, e sempre sotto l'incubo di un assedio, non trovarono di meglio che iniziare delle trattative di pace con Federico, il quale volendo dimostrarsi magnanimo, mise prima in liberta i due cardinali che teneva in carcere (e questi si unirono agli altri otto del Sacro Collegio), poi si allontanò col suo esercito da Roma e andò nel marzo 1242 a devastare la terra dei Marsi, nel successivo luglio toccò ai monti Albani, e qualche devastazione la fece a fine 1242 in Campagna.
Fino al successivo maggio del 1243, i cardinali non si erano ancora messi d'accordo chi scegliere, tante erano le diversità di vedute. Poi il 25 giugno all'unanimità fu eletto il cardinale Sinibaldo di S. Lorenzo in Lucina, conte di Lavagna, della potente famiglia genovese dei Fieschi.
Sinibaldo aveva studiato diritto a Bologna, e al tempo di Onorio III era uditore della Curia romana. Promosso poi vice-cancelliere della Chiesa, fu creato cardinale da Gregorio IX nel 1227, e rettore della Marca d'Ancona tra il 1235 e il 1240. Fu uno degli otto che parteciparono al conclave da cui uscì il brevissimo pontificato di Celestino.

Uscito eletto il 25 giugno, quattro giorni dopo, il 28 giugno Sinibaldo fu consacrato col nome di Papa Innocenzo IV. Con lui, fin dal primo momento, la Chiesa inizia una nuova lotta con l'Impero. Eppure poco prima della sua elezione Innocenzo era un pacifista ghibellino, lui e la sua casata erano sempre stati devoti alla causa imperiale, e proprio lui aveva sempre perorato dentro la Chiesa un accordo con Federico. Ma una volta salito sul soglio, vedendo l'imperatore col suo esercito accanirsi in battaglie ingiuste contro la Chiesa, i suoi sentimenti - già nati quando aveva visto colare a picco la vane che conduceva al concilio i cardinali- si erano tramutati in guelfi e la soluzione pacifica l'abbandonò quasi subito. Deludendo chi - visto i precedenti - si aspettava una pacificazione.
Perfino il nome che si era scelto, era, infatti, tutto un programma di non dubbio significato e, se si deve credere allo storico Galvano Flamma, all'annunzio dell'elezione, Federico II stesso trasalendo esclamò: "Perdidi bonum amicum quia nullus papa potest esse ghibelinus". Sapeva di perdere un amico, e che la nuova amara realtà era, che nessun papa poteva essere ghibellino.

Infatti, Innocenzo IV, dimostrandosi di carattere fermo, iniziò ad impiegare tutte le sue energie per raggiungere al suo obiettivo: la completa disfatta di Federico II. Quest'ultimo mostrando una certa paura di averlo come avversario, da Melfi dove si trovava, gli scrisse frasi concilianti, forse con davanti il fantasma che aveva portato quello stesso nome, che aveva con tanta determinazione prima perseguitato e poi distrutto la reputazione di Federico Barbarossa.
Rammentando ciò, e mostrandosi animato dalla migliore volontà di pace, e perfino sicuro di ottenerla, Federico II gli scrisse: "Il nome d' Innocenzo vi fu dal Cielo destinato ad indicare che per Voi ciò che è nocivo scomparirà e sarà mantenuta l'innocenza". Poi in Germania, dando l'annuncio del fausto evento, fece sapere prossima la riconciliazione; in tutte le chiese del regno ordinò di cantare il Te Deum; infine inviò ad Anagni una delegazione per confermare al Papa la sua devozione alla Chiesa.

Innocenzo, iniziò a dimostrare quello che ora era diventato. Non si lasciò commuovere dalle parole, dalle apparenze, e dalle promesse, ma inviò i suoi deputati a Melfi chiedendo che l'imperatore liberasse i prigionieri; restituisse subito tutti i beni che aveva portati via alla Chiesa; che concedesse amnistia e pace a tutti i fautori ed alleati della Santa Sede; che accettasse di sottomettere ad un concilio di grandi laici ed ecclesiastici la decisione delle vertenza che Federico aveva con la Chiesa. Accettati questi patti, sarebbe stato assolto dalla scomunica.

Federico, se accettava tutto questo voleva dire rinunciare al suo programma politico ed abbattere il prestigio della monarchia non solo di fronte al Papato ma anche di fronte ai Comuni; pertanto rifiutò e chiese a sua volta che il Pontefice richiamasse il legato che nella Lombardia predicava la guerra contro di lui. Quanto ai beni ecclesiastici occupati, proponeva di restituirli ma voleva che la Santa Sede glieli ritornasse sotto forma di feudi. Ma nel frattempo non cessava le ostilità, andò perfino ad assediare Viterbo, anche se invano perchè la città si difese, ma nel farlo massacrò qualche ghibellino e mise in prigione qualche conte filo-imperiale. Il papa era estraneo a questi eccessi, ma Federico se ne lamentava mentre continuava a trattare per la pace.
Finalmente, dai plenipotenziari imperiali, questa fu giurata e stipulata il 31 marzo del 1244 con la cosiddetta "Pace di Roma". (che durò però veramente poco).

Con il patto, Papa ed Imperatore perdonavano reciprocamente ai sostenitori della Chiesa e dell'Impero, e Federico si obbligava di rimettere in libertà i prigionieri, di annullare le confische, di restituire le terre sottratte alla Santa Sede, accettando la mediazione di Innocenzo nella contesa con i comuni lombardi. Su questi ultimi Federico aveva dei sospetti sulla politica pontificia. In effetti il Pontefice non si asteneva di tramare contro l'imperatore; persuase perfino Adelasia di Sardegna a chiedere lo scioglimento del matrimonio con Enzo, figlio di Federico, dichiarandolo illegittimo. E se Federico si procurava di rafforzare il suo partito romano, anche il pontefice andava alleandosi con Azzone d'Este, Guido Guerra, e guadagnava dalla sua parte Parma.

Tuttavia in un clima di reciproca diffidenza, Federico chiese a Innocenzo un colloquio; il primo lo voleva a Narni, il secondo a Civita Castellana. Il primo non del tutto sincero, stava tramando un suo arresto. Ma anche Innocenzo subodorando qualcosa di losco, si era rivolto per un aiuto a Genova ai tre cugini Fieschi, che messi in mare un naviglio il 27 giugno gettavano l'ancora a Civitavecchia (appena in tempo).
L'incontro doveva avvenire il 28, ma mentre Innocenzo si trovava ancora a Sutri per poi recarsi all'incontro con Federico, ebbe la cattiva novella da fidati informatori che all'appuntamento trecento cavalieri erano in attesa pronti ad impadronirsi di lui appena vi sarebbe giunto.
Senza quindi recarsi all'abboccamento imperiale, Innocenzo si portò a Civitavecchia e salito sulle navi genovesi appena giunte il giorno prima, il papa con parecchi cardinali salpò per la Francia. Il naviglio il 4 luglio attraccò a Porto Venere per far riposare il papa colpito da una indisposizione, il 7 luglio giunse a Genova salutato dal popolo festante, poi Innocenzo prese dimora al convento di S. Andrea, vicino a Genova e vi rimase tre mesi; rimessosi in salute, proseguì per la Francia, arrivando a Lione il 2 dicembre 1244.
La notizia del losco tranello imperiale andato però a vuoto per la provvidenziale fuga del papa, raggiunse ogni angolo e commosse tutto il mondo, dando un colpo grave alla dignità di Federico.

Innocenzo IV dalla Francia il 3 gennaio 1245, intimò un concilio ecumenico da tenersi a Lione, invitando tutti i re, i principi e prelati del mondo cristiano. L'invito lo estese anche a Federico in persona, ma lo Svevo con la cattiva fama messa in giro dal papa, per non far la figura del tiranno, inviò dei suoi consiglieri. I quali riferirono solo le solite vecchie artificiose proposte. Poi forte per l'aiuto che gli veniva da alcuni signori italiani filo-imperiali, Federico nello stesso anno a giugno 1245 tenne una grande dieta a Verona, dove intervennero oltre quelli italiani con lui schierati, molti principi e vescovi tedeschi.

Quello invece indetto dal papa a Lione, aperto nello stesso giugno del 1245 nel monastero di San Giusto vi parteciparono centocinquanta vescovi, in gran parte della Francia, della Spagna e dell'Inghilterra. Pochi erano quelli dell'Italia e della Germania.
Nel discorso inaugurale della prima seduta, Innocenzo IV rivolgendosi all'assemblea, dopo aver paragonati i suoi dolori alle ferite di Gesù Cristo, pronunciò le parole di Geremia: "O voi che passate, volgetevi dunque e guardate se vi sia sofferenza eguale al dolore da cui sono stato colpito", quindi si soffermò a parlare delle colpe dell'imperatore e delle persecuzioni con le quali lui affliggeva la Chiesa.

La seconda seduta si tenne il 5 luglio 1245. Il Pontefice con maggiore accanimento rinnovò le accuse contro il monarca, rimproverandogli specialmente la fondazione della città saracena di Lucera, i commerci che lui aveva con i paesi arabi, i rapporti che teneva con i dotti musulmani, ed infine, se la prendeva pure con quelle donne saracene che erano addette al servizio della corte.
Una appassionata difesa di Federico fu fatta da Taddeo di Sesso, ma i suoi argomenti furono molto sterili e quindi respinti, intervenendo il papa stesso; ma Taddeo di rimando disse che il clima conciliare lionese era viziato essendoci solo sostenitori del papa e nessuno a pro dell'imperatore, quindi non era nè generale nè imparziale. Fu tuttavia proposta all'assemblea un giureconsulto imperiale, richiesta che fu non appoggiata ma comunque accettata da Francia e Inghilterra e, dopo aver proposto una sospensione dei lavori di dodici giorni, invitarono Federico ad inviare a Lione suoi vescovi, procuratori, ambasciatori, non più tardi del 17 luglio 1245.
Questi soggetti non giunsero in tempo all'assise, e gli imperiali proposero di prorogare la scadenza e di attendere ancora tre giorni, ma respinta questa proposta, il giureconsulto imperiale dichiarò incompetente a decidere quel concilio, in cui molti vescovi erano assenti e non avevano mandato i loro procuratori; quel concilio al quale la maggior parte dei sovrani cristiani non avevano inviato i loro ambasciatori; quel concilio in cui i più degli intervenuti erano mossi da partigianeria.

Dopo questa sfuriata fu letta la sentenza già preparata prima, nella quale si rinnovavano contro Federico le accuse d'infedeltà alla Santa Sede, di cui -precisavano- come Re della Sicilia lui era solo un vassallo; violazione dei trattati altre volte stipulati con la Curia; di sacrilegio; di tirannide e di eresia. La sentenza si chiudeva con queste parole:

"Noi dunque, che, sebbene indegni, rappresentiamo in terra Nostro Signore Gesù Cristo; noi, ai quali nella persona di S. Pietro furono rivolte queste parole: "tutto ciò che avrete legato in terra sarà legato in Cielo"; noi, insieme con i cardinali nostri fratelli e con il sacro Concilio, abbiamo deliberato intorno a questo principe che si è reso indegno dell'impero, dei suoi regni e di ogni onore e dignità. Per i suoi delitti e per le sue iniquità Dio lo respinge e più non tollera che sia re o imperatore. Noi facciamo soltanto conoscere e denunciamo che, a motivo dei suoi peccati, è respinto da Dio, è privato dal Signore di qualsiasi onore e dignità, e frattanto anche noi di ciò lo priviamo con la nostra sentenza.
Tutti quelli che sono legati a lui da giuramento di fedeltà sono da noi in perpetuo sciolti e resi liberi da tale giuramento; e noi vietiamo loro espressamente ed assolutamente con la nostra apostolica autorità di prestargli obbedienza come imperatore o re o per qualunque altro titolo da lui preteso. Coloro che l'aiuteranno o favoriranno come imperatore o re, incorreranno ipso facto nella scomunica. Quelli cui nell'impero spetta l'elezione dell'imperatore eleggano pure liberamente il successore di questo; riguardo al regno di Sicilia, sarà nostra cura provvedervi e nel modo più conveniente con il consiglio dei cardinali nostri fratelli".

Quando il Pontefice ebbe pronunziata la sentenza di scomunica e deposizione, e i cardinali, ripetutala ebbero rivolti a terra i ceri che tenevano in mano accesi, Taddeo di Sessa, percuotendosi il petto, gridò: "Questo è il giorno della collera, delle calamità e della sciagura ! Or gioiranno gli eretici, non avranno più freno i Carismìi e d'ogni parte irromperanno le orde mongoliche !". Ed uscì dal concilio.
"Ho fatto il mio dovere. Dio provveda al resto secondo la Sua volontà", rispose Innocenzo IV chiudendo il Concilio e intonando Te Deum mentre le campane di Lione suonavano a distesa.
"Il concilio era finito. Esso - scrive il Grogorovius - diede il colpo fatale all'antico impero germanico; ma la Chiesa n'ebbe in pari tempo bruciata la mano dal suo proprio fulgore. I due princìpi, che erano stati fin qui i motori della civiltà, dell'autocrazia imperiale e della teocrazia papale, cedono il posto ad altri princìpi più consoni all'indipendenza ed alla libertà delle nazioni.
Il papato continuerà ancora a comandare alle anime, però alla condizione che esso abbandoni le antiche velleità d'imperare anche sui re e sulle nazioni".

La scomunica di Federico fece un'enorme impressione sull'Europa, anche se la cancelleria imperiale di Federico la invase di editti ed appelli perchè insorgesse contro quell'Anticristo rappresentato da Innocenzo IV. Si ritornò insomma a quella guerra ideologica e militare già conosciuta da Federico ai tempi di Gregorio IX.

Il papa dopo la scomunica, la degradazione e lo scioglimento del giuramento all'imperatore, diede facoltà agli elettori di Germania di nominare un re, mentre lui avrebbe provveduto da solo per quanto riguardava il regno di Sicilia e sul resto d'Italia.
In Germania i principi tedeschi devoti alla Chiesa elessero il margravio di Turingia Enrico Raspe. Costui dovette affrontare subito gli oppositori guidati dal figlio di Federico, Corrado, che riusciva a sconfiggere a Francoforte il 5 agosto 1246, ma pochi mesi dopo, il 17 febbraio 1247 Enrico moriva. In ottobre lo rimpiazzarono con il giovane conte Guglielmo d'Olanda, incoronato poi ad Acquisgrana il 1° novembre 1248.
In Sicilia invece, molti nobili messi al potere da Federico, tradendolo si unirono al papa; altrettanto fecero il vicario di Toscana, i De Morra, Tebaldo Francisco podestà di Parma. In mezzo a tanti voltafaccia, Federico con l'aiuto del figlio Enzo e del feroce Ezzelino da Romano, riuscì a riprendere Parma che poi punì con uno sterminio. Ma in una nuova ribellione dei parmensi, questi gli assalirono la tendopoli piazzata fuori Parma e il 18 febbraio 1248 Federico riuscì a stento a salvarsi fuggendo a Cremona, dove maturò intenzioni di fare pace con il papa, ma nel frattempo continuava la guerra. Il 26 maggio 1249, attaccando Bologna, suo figlio Enzo alla battaglia di Fossalta fu catturato dai bolognesi; lo rinchiusero in una tetra prigione e ve lo tennero dentro fino alla sua morte. (vedi nel periodo storico indicato in calce)

Qualche speranza di rivincita gliela diede l'Ezzelino che con la sua ferocia vinceva e dominava nell'Italia settentrionale; ma al centro e nel sud Federico era ormai solo, e trasferitosi proprio nel sud, qui diffidando anche dei suoi più fedeli collaboratori (fra cui Pier della Vigne, che accusato di intese col papa, fece accecare e buttare in prigione. Ma in attesa del processo il cancelliere si suicidò), si ritrovò ancora più solo. Per poco tempo però, il 13 dicembre 1250 Federico moriva a Fiorentino nella Puglia, all'età di 56 anni per un attacco di febbri intestinali. Fu sepolto nel duomo di Palermo.

Come Federico aveva gioito alla morte di Gregorio IX con "villana letizia", a gioire questa volta fu Innocenzo IV; e tale gioia la manifestò scrivendo lettere (rimaste famose) a tutti i sovrani europei, annunciando con tono sprezzante e poco lodevoli per un uomo di chiesa, che era finalmente morto il "nemico giurato della Chiesa cristiana"...."Esultino i cieli ! Si rallegri la terra, perché con la morte del vostro persecutore sembra, per l'ineffabile misericordia di Dio, che si siano mutati in dolci zeffiri e in fresche rugiade i fulmini e le procelle che sono stati lungamente sospesi sulle vostre teste. Tornate dunque subito nel grembo della Santa Chiesa, vostra madre, dove soltanto in questa potete trovare riposo, pace, libertà".

Il 16 aprile 1251 Innocenzo ricevette il re di Germania Guglielmo (che riconfermò il 1° luglio 1252) indi sbarcando a Genova ritornò in Italia; per oltre due anni visitò varie città della Lombardia,
Le accoglienze che Milano fece al Pontefice furono indescrivibili: tutta la città andò ad incontrarlo e oltre duecentomila persone fiancheggiavano la strada per un tratto di dieci miglia, dove passò Innocenzo sotto un baldacchino di seta, sorretto dai più autorevoli cittadini.
Due mesi dimorò a Milano il Pontefice, poi attraverso Brescia, Mantova e Ferrara scese a Bologna, accolto ovunque festosamente, e di là, per la Romagna, andò a Perugia e infine ad Anagni, dove dimorò alternativamente fino all'ottobre del 1253 prima di rientrare a Roma dopo aver ricevuto l'invito dal Senatore.

Disponendo ora come un suo feudo il regno di Sicilia, si diede da fare per cercare un re a lui gradito, ignorando del tutto Manfredi. Ne scelse diversi e fra questi tutti di alto lignaggio: Riccardo di Cornovaglia, fratello di Enrico III d'Inghilterra; Carlo d'Angiò, fratello di Luigi IX di Francia; poi con lo stesso figlio di Enrico III, Edmondo di nove anni. Le trattative fallirono tutte, perchè il papa poneva delle condizioni che furono dai potenziali beneficiati considerate inaccettabili.

Nel Sud a resistere come re del regno di Sicilia era rimasto lo scomunicato Manfredi, principe di Taranto (Manfredi era figlio nato da una relazione dell'imperatore con la contessa Bianca Lancia, e fungeva da luogotenente in Italia del fratellastro Corrado).
Benvisto e apprezzato anche dai siciliani per le sue grandi doti di magnanimità e ingegno, Manfredi con la maggior parte della popolazione a suo favore divenne temerario nei confronti dell'usurpazione della Chiesa. Tenne prima testa ad alcuni ribelli schieratisi col papa; poi temendo le trame con gli stranieri di Innocenzo IV, chiese aiuto in Germania al fratellastro Corrado, che nell'ottobre 1251 era già sceso a Verona accolto da Ezzelino. Proseguì subito per il Mezzogiorno iniziando fin dalle prime battute una guerra fortunata, che gli permise di mettere al sicuro il regno meridionale e di entrare trionfalmente a Napoli nell'ottobre del 1253.
Innocenzo IV da Assisi scomunicò pure lui, ma Corrado sentendosi sicuro, pensò di risalire l'Italia e di marciare contro le città lombarde. Era appena partito, quando nei pressi di Lavello, tra Melfi e Venosa, il 21 maggio 1254, a soli 26 anni moriva, lasciando suo erede il piccolo Corradino, che sua moglie Elisabetta di Wittelsbach, gli aveva appena partorito il 25 marzo 1252.
Era riuscito a fare testamento, lasciando in eredità il regno di Sicilia al piccolo Corradino, pur mettendolo sotto la tutela a quel papa che lui aveva tentato di strappare il regno stesso. Il fratellastro Manfredi nemmeno lo nominò.

Morto Corrado, instabili com'erano i nobili del Mezzogiorno, o per un innato odio contro i tedeschi, ne approfittarono subito per rivolgersi al Papa. Manfredi saggio com'era, invece di continuare una guerra a oltranza, cercò di accordarsi col papa, cercando di perorare non la sua causa ma di far riconoscere come erede il piccolo Corradino. Ma Innocenzo IV non voleva più saperne di dominazione sveva in Italia. Da Manfredi voleva piena sottomissione alla Chiesa; quanto ai diritti di Corradino - disse - se ne sarebbe parlato a suo tempo, allorchè questi fosse stato in grado di esercitarli. Tuttavia concluse il 27 settembre del 1254 un accordo con Manfredi, nominandolo solo vicario di Taranto e Adria.
Manfredi si fidò poco di questo accordo, e quando venne a sapere che il papa stava raccogliendo danari dai banchieri e dai beni della Chiesa per formare un esercito e marciare contro di lui, anticipò le mosse con i suoi fidi Saraceni e presso Foggia il 2 dicembre 1254 li sbaragliò mettendoli in rotta.
Il 27 ottobre, pregustando una sicura vittoria, Innocenzo IV era già sceso a Napoli accolto dalla mutevole popolazione. Ma all'annuncio della disfatta di Foggia del 2 dicembre, lo colse un malore; cinque giorni dopo, il 7 dicembre 1254, moriva.

Innocenzo IV era andato molto vicino al sogno di alcuni suoi predecessori, ma forse fu troppo avventato, quando invece avrebbe potuto con più coerenza e con più calma affrontare i quattro anni del dopo-Federico.
La sua politica con l'impero è giudicata sfavorevolmente, soprattutto dagli storici tedeschi.
La Chiesa nei dieci anni del suo pontificato non era più forte ( basterebbe ricordare il vano appello rivolto a Lione a tutte le nazioni per una nuova crociata, che poi accettò solo Luigi IX e che si risolse oltretutto in un disastro) e l'impero con la morte di Federico nei quattro anni che seguirono stava decadendo come forza politica.
Ma Innocenzo IV - preso nella furia contro gli svevi - non riuscì a capire nè a vedere che agendo così anche per il papato si preparavano tempi di decadenza.

Più favorevole e anche più redditizia fu invece la sua attività missionaria, con una serie di iniziative di ampio respiro evangelico. Basterebbe ricordare le missioni in Africa e in Asia. In quest'ultima, ai Mongoli ed ai Tartari invasori della Russia mandò fino al Caracorum il (leggendario) missionario Giovanni da Piano di Carpino. Approvò la Congregazione dei Servi di Maria, nata a Firenze nel 1233; confermò agli Slavi il privilegio di celebrare gli uffici divini nella loro lingua; scrisse un libro sulle Decretali e difese con altri scritti la supremazia della Chiesa.

Poco evangelica - ed è rimasta come una indelebile macchia del suo pontificato - fu la bolla Ad extirpanda emanata due anni prima di morire, nel 1252, con la quale permise all'inquisizione di fare uso della tortura.

Sepolto in un primo tempo a Napoli nella chiesa di S. Restituta, nel 1318 le sue ossa furono traslate nella nuova cattedrale di S. Gennaro e messe dentro il monumento funebre che gli fu eretto nel 1318.

Nella stessa Napoli i cardinali si riunirono per eleggere il successore