Vigilio fu già designato come suo successore dal suo terzo predecessore, ovvero Bonifacio II. Diacono di nobili origini romane fu imposto quale pontefice dal generale Belisario, proconsole dell'imperatore Giustiniano al popolo cristiano di Roma il 29 marzo 537.
Dopo tre precursori riuscì ad avere la "Tiara" ( nda: copricapo pontificio a forma ogivale con inserti di pietre preziose e perle nonchè tre corone sovrapposte, ad indicare i tre regni della Santa Trinità), grazie ai buoni auspici raccolti durante la sua permanenza a Bisanzio in qualità di "apocrisiario pontificio" (ambasciatore, odierno nunzio apostolico), prima della morte del suo predecessore Silverio (11 novembre dello stesso anno) e dopo la sua deposizione ordinata dall' imperatore ed imposta con un provvedimento pontificio.
Il regno di San Vigilio fu contraddistinto da due periodi indivisibili tra di loro ma nello stesso tempo contrapposti.
La sua imposizione ed i primi anni furono segnatamente marcati dal quasi totale assoggettamento del mondo cristiano alle volontà dell' impero d'oriente e più segnatamente alle volontà di due donne: Teodorica, moglie di Giustiniano ed Antonina, moglie di Belisario.
Anni durante i quali imperversarono corruzione, simonia, abbandono dei principi fondamentali della Chiesa cristiana e quindi dissolutezza dei costumi, fino alla delegittimazione delle strutture sane della stessa Chiesa cristiana.
Lo stesso papa Silverio, deposto ed umiliato fu fatto assassinare da Antonina attraverso il suo sicario Eugenio, non senza avergli procurato prima una sofferenza di stenti e percosse.
Un empito di cristianità si ebbe da questo papa nel 543 quando Teodora impose al papa di reintegrare nei ranghi eclesiastici Antimo ( ex patriarca di Bisanzio) e quindi, in pratica di ammettere in seno alla Chiesa romana l'eresia monofisista.
La risposta di Vigilio fu : "...per quanto mi senta indegno, sono sempre il rappresentante del beato apostolo Pietro, rivestito della stessa dignità dei miei venerabili predecessori, Silverio ed Agapito che già condannarono Antimo"
La reazione da parte di Giustiniano, irretito dalla moglie, non si fece attendere, con la promulgazione dell'editto bizantino dei "Tre Capitoli" , mediante il quale fece diventare imperativa la condanna delle teorie di: Teodoro Mopsuestia, Teodoreto di Ciro e di Ibas di Edessa e di conseguenza l'affermazione dell'eresia monofisista, contro quanto era stato stabilito dal Concilio di Calcedonia.
La chiesa d' oriente accettò l'editto pur rimanendo sconcertata ed in attesa delle reazioni di Roma.
Non essendoci state reazioni da parte del pontefice questi fu praticamente arrestato, mentre si trovava a dir messa nella chiesa di Santa Cecilia in Transtevere e condotto a Costantinopoli, dalle truppe imperiali capitanate proprio da Antimo.
Non vi furono reazioni tra la popolazione che non si rese conto della situazione o forse perchè memore di come il pontefice fosse arrivato al soglio di Pietro. Vigilio arrivò a Costantinopoli il 25 gennaio del 547 dove nel suo più totale isolamento di palazzo Placidia ( sede degli apocrisiari pontifici) subì una fortissima pressione psicologica che lo portò a sottoscrivere l'editto dei Tre Capitoli.
L' 11 aprile del 548, in occasione della Pasqua la cosa fu resa nota al patriarca Menas tramite uno scritto denominato "Judicatum" .
Menas, ricevuto l'atto, scatenò il putiferio facendo insorgere tutti i vescovi d'occidente, dell' Illiria, della Dalmazia e dell' Africa conosciuta, arrivando fino alla scomunica dello stesso pontefice.
Vigilio ritrattò e ritirò il suo "Judicatum". Giustiniano emanò un nuovo editto a conferma del precedente che fu riconfermato dai vescovi d'oriente.
Non fu l'ultimo atto ondivago di Vigilio (forse anche perchè lo stesso anno morì Teodora) e con grande fermezza scomunicò i vescovi che aderirono al secondo editto riguardante i Tre Capitoli.
Intanto gli anni trascorsero, nell' agosto del 551, sentendosi minacciato si rifugiò nella Basilica di San Pietro in Ormisda, sempre a Bisanzio, dove fu però raggiunto dalle guardie imperiali e riportato a palazzo Placidia.
La notte del 23 dicembre 553 assieme al vescovo di Milano che lo accompagnava riuscì a calarsi da una finestra e raggiungere un imbarcazione che lo portò a Calcedonia.

Il 2 febbraio successivo Vigilio emanò un enciclica contro l' imperatore. Giustiniano senza più l'influenza di Teodorica subì il colpo ed inviò presso di lui Belisario in qualità di ambasciatore con l'intento di riportarlo a Costantinopoli :
Vigilio ritornò a Costantinopoli con la speranza di far indire un nuovo concilio a Roma. Giustiniano intende invece convocare un concilio proprio a Bisanzio e lo indice per il 5 maggio 553. Il pontefice ormai ammalato del "mal della pietra" (calcolosi) non partecipò, ma il concilio condotto dal patriarca Eutichio ( successore di Menas, deceduto l'anno prima) condannò comunque gli editti giustiniani e riconfermò i dogmi del concilio di Calcedonia.
L'esito del concilio non fu di gradimento dell'imperatore, il quale per tutta risposta dispose la Cancellazione del nome del pontefice da tutti "dittici " dalle chiese imperiali. (nda: dittico = due tavole lignee, incernierate tra loro, solitamente lavorate a bassorilievo sull'esterno, mentre internamente recavano figure sacre incise nella cera, in pratica la primogenitura dell'arte ikonografica).
L'ultimo atto ondivago di Vigilio fu l' ulteriore ritrattazione di tutta la sua posizione, forse ritenendo più auspicabile una sua deposizione da parte della Chiesa cristiana che il martirio, infatti il 23 febbraio scrisse una lettera al patriarca Eutichio, spiegando i motivi della propria adesione ai voleri imperiali.
Il 13 agosto del 554, Giustiniano emana la "Prammatica Sanzione" con la quale il papa fu associato all'amministrazione bizantina ed il futuro pontefice poteva essere eletto solo previa approvazione imperiale.
Dopodichè Vigilio fu libero di ritornare a Roma.
La morte lo colse a Siracusa, nel suo viaggio di ritorno, il 7 giugno 555. Le sue spoglie furono sepolte nel cimitero di Santa Priscilla a Roma.