Presule di matrice romana, fu eletto al soglio pontificio il 31 luglio del 432.
Il suo papato fu ricordato per due questioni, fondamentali per l'epoca cristiana e per il tramonto dell'Impero Romano d' occidente.
La prima, per essere riuscito ad imporre le conclusioni del Concilio di Efeso con la ricomposizione, in seno a Santa Romana Chiesa dei dissapori e delle filosofie teologali (mai per altro dichiarate blasfeme od eretiche) sorte e condotte in medio oriente dalla chiesa cristiana orientale facente capo, in particolar modo al patriarca Giovanni di Antiochia, il quale aveva palesemente appoggiato le eresie "nestoriane" e quindi "pelagiane".
In pratica Sisto III riuscì a reinporre il dogma della Santa Trinità e di conseguenza attraverso il "verbo" (ovvero lo "Spirito Santo") la maternità di Maria, quale Madre di Dio. Figura femminile fortemente osteggiata dalle dottrine cristiane radicate nell'oriente, proprio perchè nella ricomposizione della famiglia celeste entrò per la prima volta una figura diversamente sessuata, ovvero una donna, ovvero lo Spirito Santo mai nominato come tale ma piuttosto, rappresentato sotto forma di una lingua di fuoco o di una colomba .
(nda: dal punto di vista laico nulla osta a qualsiasi credo teologico. Vi è da pensare però che il cristianesimo sia sorto sulle sponde di altre filosofie religiose per ricostruire una figura patriarcale ed una famiglia ebraica che si stava scomponendo, in conseguenza al decadimento della società teocratica ebraica; all'occupazione militare romana con la conseguente dissolutezza di costumi ed alla preoccupazione di riportare la famiglia sui "binari" di casa).
La seconda questione che contraddistinse questo papato fu l' abbondanza di ricchezze distribuite per la costruzione di nuove chiese romane ed in particolar modo per la ricostruzione della chiesa di Santa Maria Maggiore in Transtevere ( distrutta dalla sommossa per l' elezione di papa Damaso) alla quale furono "dedicati" per quello che fu tramandato:
- Un calice d'oro del peso di 50 libbre
- Lamine d'argento per il rivestimento dell'altare per 300 libbre
- Una fonte battesimale sormontata da un cervo d'argento dal peso di 30 libbre, dalla cui bocca sgorgava acqua di fonte
- Un tabernacolo d' argento da 511 libbre, dono speciale dell' imperatore Valentiniano III.
Segno che il clero romano aveva ormai di gran lunga superato in ricchezza la finanza pubblica.

Sisto III fu proclamato santo per quelle qualità. Morì il 19 agosto del 440 e fu sepolto a San Lorenzo fuori le mura. Il suo nome non compare più nel calendario universale della chiesa ma viene ricordato il 28 marzo.