Prete di famiglia iberica (nda: proveniente quindi dalla penisola Iberica, attuale Spagna o Portogallo), fu eletto vescovo di Roma il 2 luglio 311, due anni dopo la morte del suo predecessore Eusebio.
L'occasione non fu fortuita ma determinata dalle mutate circostanze politiche.
Infatti, l'impero romano tetrarca, ormai purtroppo, diviso in due tronconi si stava dissolvendo.
Da una parte l' impero orientale con Galerio e Massimino Daia, dall'altra, l'impero d' occidente con Massenzio e Costantino.
Lasciato da una parte l'impero d'oriente, la storia vuole che Costantino sotto i labari dello "Acheropoyetos" (nda: Acheropita = dipinto senza l'intervento delle mani dell' uomo "ovvero la stessa figura che si ritrova impressa sul lenzuolo della "Sacra Sindone" , ovvero le insegne della croce e del volto di Cristo), abbia sconfitto a Ponte Milvio ( 28 ottobre 312) le legioni anticristiane di Massenzio. Da qui in poi la storia dei cristiani avrà sviluppi completamente diversi.
Non sarà papa Melchiade a passare alla storia ma, l'imperatore COSTANTINO il quale riuscì a radunare, in qualche maniera, le torme di cristiani ormai mal disposti a sopportare le oppressioni e le angherie.
Sotto le insegne " IN HOC SIGNUS VINCIT" i cristiani vinsero contro il resto di quel che ormai rappresentava lo sfacelo imperiale tetrarchico.
Ad onor del vero, Costantino, diversamente da quanto si vuol credere... non fu un fervido cristiano ma, più semplicemete un opportunista che riuscì ad utilizzae in maniera molto pragmatica un movimento popolare in continua crescita: Un movimento, senza molte pretese dal punto di vista politico, che si accontentava dei benefici derivati da lasciti o prebende e che, almeno in apparenza rivendicava semplicemente la libertà di culto religioso.
Costantino, completamente preso dall'ingranaggio cristiano, non riuscirà mai più ad uscirne e papa Melchiade opportunista più dell'imperatore ne approffitterà sino alla determinazione di far intervenire le milizie imperiale in contrasti interni al movimento cristiano: Donato vescovo di Cartagine, fu deposto a favore di Ceciliano.
Melchiade morì il giorno 11 gennaio del 314,
fu l'ultimo papa ad essere sepolto nella cripta papale di San Callisto.